Este es el resumen de la ponencia presentada para la II Semana Científica Sanitaria en el 3er Congreso Online en Ciencia Sanitaria por el ponente Adrián Idoate Bayón con el título: “Ataque autoinmune en la diabetes mellitus tipo 1”. Podrás visualizar su ponencia completa durante la semana del 1 al 7 de julio en nuestra página web del III Congreso Online en Ciencia Sanitaria.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) es una enfermedad metabólica que se origina por un ataque autoinmune contra las células β, productoras de insulina, ubicadas en los islotes de Langerhans del páncreas. La célula β presenta en su superficie diferentes tipos de proteínas. La célula presentadora de antígenos (CPA) del sistema inmune es capaz de presentar una o varias de las proteínas de membrana de la célula β como antígenos a través de la proteína del Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (CMHII). La CPA presenta el antígeno a un linfocito T específico para el antígeno de la célula β, activando su expansión clonal. El linfocito T específico se une a la célula β que induce su apoptosis a través del mecanismo Fas-Fas ligando. 

Insulitis

El proceso de infiltración linfocitaria en el islote de Langerhans se le denomina insulitis que comienza desde la periferia del islote. Destruyendo selectivamente a las células β, hasta llegar a infiltrar todo el islote de Langerhans. Cuando se destruye cerca del 80% de la masa de células β, aparecen los primeros síntomas de la DMT1. 

Origen del ataque autoinmune

Existen 2 condicionantes para que se origine la DMT1: la predisposición genética y un evento desencadenante.

Predisposición genética

Existen algunos genes relacionados con un aumento en el riesgo de padecer DMT1 que se clasifican en genes HLA y genes no-HLA. Los genes HLA están implicados en la codificación del CMHI y CMHII y algunos alelos como B*39:06 incrementa por 10 el riesgo de padecer DMT1, DRB1*04:05.  También por 11, DRB1*04:01. Por 8 y DQA1*05:01. Por 3,6, por el contrario, el alelo B*57:01 protege del riesgo de padecer DMT1. Los genes no-HLA se clasifican a su vez en genes implicados en la tolerancia central o en la tolerancia periférica del sistema inmune.

La tolerancia central del sistema inmune tiene su origen en el timo. Los linfocitos T en su proceso de maduración reconocen diversos antígenos. Algunos linfocitos T son autorreactivos ya que reconocen antígenos propios del organismo, estos linfocitos son eliminados en el timo. En DMT1 este mecanismo de tolerancia central se encuentra comprometido y escapan del timo linfocitos T autorreactivos. Algunos genes se encuentran implicados en el correcto funcionamiento de la tolerancia central como el gen AIRE. Personas con mutaciones en este gen padecen el síndrome APS1 que se caracteriza por padecer diversas enfermedades autoinmunes, el 13% de las personas con el síndrome APS1 presentan DMT1. Variaciones en el número de repeticiones en la región VNTR del promotor del gen de la insulina produce bajas concentraciones del mRNA de la insulina en el timo, escapando linfocitos T autorreactivos frente a la insulina.

La tolerancia periférica del sistema inmune está regulado por el linfocito T regulador, capaz de modular la respuesta inmunitaria. En personas con DMT1 la tolerancia periférica se encuentra comprometida. El gen FOXP3 está implicado en el correcto funcionamiento del linfocito T regulador. El síndrome IPEX se caracteriza por mutaciones en el gen FOXP3, el 80% de las personas con este síndrome padecen DMT1. El gen CTLA4 codifica una proteína importante en la inhibición de los linfocitos T y mutaciones en este gen aumentan el riesgo de padecer DMT1. Mutaciones en otros genes como IL2RA y PTPN2 implicados en la señalización de las interleucinas aumentan el riesgo de padecer DMT1. 

Evento desencadenante

Algunas personas pueden tener los alelos del HLA y mutaciones en algunos genes y jamás desarrollar la DMT1 o desarrollarla a los 10-20 años después de su nacimiento. Se necesita un evento desencadenante para que se origine el ataque autoinmune hacia la célula β. Algunas infecciones víricas se relacionan con la DMT1. Algunos virus que podrían estar implicados son: enterovirus (coxsackievirus), virus del herpes (epstein-Barr virus y citomegalovirus), rotavirus, influenza, rubella y paramixovirus. Existen 2 teorías (mimetismo molecular y activación de CPA) que explicarían el origen del ataque autoinmune a través de la infección vírica.

La teoría del mimetismo molecular explica que algunos virus pueden presentar antígenos parecidos al antígeno de las células β. Cuando existe la infección vírica, la CPA presenta el antígeno del virus, al tener este antígeno una similitud con el antígeno de la célula β, los linfocitos T específicos inducen la apoptosis de las células β por equivocación. La teoría de la activación de la CPA explica que la CPA per se presenta el antígeno específico de la célula β, sin embargo la CPA está inactiva y no presenta el antígeno al linfocito T específico, sin embargo en una infección vírica, la CPA se activaría para presentar el antígeno del virus, pero también presenta el antígeno de la célula β, produciéndose el ataque autoinmune a estas células. 

Sin embargo, la teoría de la higiene rechazaría la hipótesis de que el origen del ataque autoinmune se origine por infección vírica. Personas que han nacido y desarrollado en lugares higiénicos y que no han padecido muchas infecciones por virus o bacterias, el sistema inmune se encuentra debilitado debido a su falta de entrenamiento. La teoría de la higiene explica que las infecciones víricas protegerían a las personas de las enfermedades autoinmunes como es el caso de la DMT1.

Futuro tratamiento de la DMT1

Un posible futuro tratamiento de la DMT1 relacionado con el sistema inmune es la microencapsulación de células β. A partir de células madre se obtendría una población de células β que se incorporarían en una cápsula insertada en el paciente con DMT1. Gracias a la cápsula los antígenos no estarían expuestos al sistema inmune y no existiría ataque autoinmune. Además, la cápsula permite el traspaso de oxígeno, nutrientes, productos de desecho y la insulina. En la actualidad, se está investigando esta posible vía para el tratamiento de la DMT1. Se están optimizando los protocolos de diferenciación de las células madre a células β, paso fundamental, ya que la no diferenciación de una célula podría provocar la diferenciación en otro tipo celular no deseado o la aparición de tumores. También se está investigando la viabilidad de la célula β dentro de la cápsula, existe en el entorno, secreción de citoquinas inflamatorias que reducen la viabilidad celular dentro de la cápsula. Se necesita más investigación para desarrollar este posible tratamiento de la DMT1.

Esta ponencia ha sido elaborada por Adrián Idoate Bayón en el 3er Congreso Online en Ciencia Sanitaria.

Bibliografía:

– Matthew B. Johnson, Karen Cerosaletti, Sarah E. Flanagan, Jane H. Buckner. Genetic Mechanisms Highlight Shared Pathways for the Pathogenesis of Polygenic Type 1 Diabetes and Monogenic Autoimmune Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19:20.

– Nicola Principia, Maria Giulia Beriolib, Sonia Bianchinib, Susanna Esposito. Type 1 diabetes and viral infections: What is the relationship? J Clin Virol. 2017;96:26-31.

– Armin Mooranian, Ryu Tackechi, Emma Jamieson, Grant Morahan, Hani Al-Salami. Innovative Microcapsules for Pancreatic β-Cells Harvested From Mature Double-Transgenic Mice: Cell Imaging, Viability, Induced Glucose-Stimulated Insulin Measurements and Proinflammatory Cytokines Analysis. Pharm Res. 2017;34:1217-1223.